Kalkolitik Çağda (MÖ 5500-3500) yerleşilmiştir. İşuva (Hurri-Mitanni) adıyla anılan bölgede yazılı tarih MÖ 2200’lerde Subarrularla başlamaktadır. MÖ 2200’lerde bölge, Hurrilerin eline geçmiştir. İşuva adı ilk kez III. Tuthaliya döneminde, Hitit kaynaklarında geçmektedir. Anadolu’da büyük bir devlet kuran Hititler MÖ 1375-1335 yıllarında Tunceli’ye kadar gelmişlerdir. Hitit Devleti yıkıldıktan sonra bölgeye, MÖ 12. yüzyılda Urartular egemen olmuştur. Muşki adıyla tanımlanan kavmin yerleşim alanı olan yöre, MÖ 7. yüzyılda sırasıyla Medlerin ve Perslerin egemenliği altında kalmış ve daha sonra bölge, Büyük İskender tarafından fethedilerek Makedonyalıların egemenliği altına girmiştir. Makedonya Devleti yıkıldıktan sonra ise MÖ 17 yılında Romalıların egemenliğine giren yörede kısa bir süre Partlar etkinlik sağlamışlarsa da MS 2. yüzyılda Romalılar, Partlar’ın etkinliğini kırarak bölgeyi Kappadokia Eyaleti’ne bağlamışlardır. Roma ve Selevkoslar tarafından yönetilen, Roma İmparatorluğunun ikiye ayrılmasından sonra ise Doğu Roma İmparatorluğu sınırları içerisinde kalan yöre, MS 7. yüzyılda da “Roma Mezopotamyası” adıyla Tehema’da yer almıştır. Yöre zaman zaman el değiştirerek Bizanslılar ve Sasaniler tarafından yönetilmiştir. MS 639’da İslam Halifesi Ömer döneminde Anadolu’ya yapılan akınlar sonucunda yöre Arapların eline geçmiş, ancak Araplar ve Bizanslılar arasında uzun süre devam eden mücadeleler sonucunda yöre, MS 972 yılında tekrar Bizanslıların hakimiyeti altına girmiştir. 1071 yılındaki Malazgirt Savaşı’ndan sonra Anadolu’da Türklerin egemenliğinin hızla yayıldığı dönemde bölge 1087 yılında kesin olarak Türklerin egemenliği altına girmiştir. 1228 yılında Anadolu’ya tamamen hakim olan Anadolu Selçukluları 1243 yılında yapılan Kösedağ Savaşı’na kadar yöreyi hakimiyetleri altında bulundurmuşlardır. Kösedağ Savaşı’nda Selçuklular yenilince bölge Moğolların denetimi altına girmiştir. Daha sonraları bu yöre önce Mengüceklilerin, sonra da uzun süre Akkoyunlular’ın egemenliği altında kalmıştır. Fatih Sultan Mehmet dönemine kadar Akkoyunluların yönetimi altında bulunan Tunceli, 1473 yılında yapılan Otlukbeli Savaşı’ndan sonra Osmanlı yönetimi altına girmiştir. Kısa bir süre Safeviler’in yönetimi altına giren yöre, 1514 yılında yapılan Çaldıran Muharebesi’nden sonra tekrar Osmanlı yönetimi altına girmiştir.

Yöre, Osmanlı yönetiminde 1847 yılında, Hozat merkez olmak üzere “Dersim Livası” adıyla sancak yapılarak Erzurum’a bağlanmıştır. 1879 yılında da Farsça “Gümüş Kapı” anlamına gelen “Dersim” adıyla ayrı bir il olan Tunceli, 1892 yılında tekrar sancak yapılarak Mamurat-ül Aziz (Elazığ) iline bağlanmıştır. Dersim diye telaffuz edilen aslında bugünkü Tunceli’yi değil, o yörenin adını belirler. Bugünkü Tunceli merkezinin eski isimleri ise Mamiki veya Mameki (KırmanççaMamekiye), Kalan (Osmanlıca: قالان, Kırmançça: Qalan) idi.